на тему Дриптана и гиперактивного мочевого пузыря 

http://www.mediasphera.ru/journals/detail/653/

Обоснование и эффективность применения L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем

И. С. Белоусова  Е. Л. Вишневский  В. С. Сухоруков  Е. И. Шабельникова

Проведен цитохимический анализ параметров активности ферментов энергетического метаболизма сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Митохондриальные нарушения выявлены у 86% пациентов; самым распространенным типом явилась депрессия аэробного метаболизма без напряжения гликолиза. Определено, что митохондриальные дисфункции оказывают заметное влияние на формирование, клинические проявления, а также динамику расстройств мочеиспускания. Отмечается обратная зависимость между степенью снижения сукцинатдегидрогеназы и резервуарной функцией мочевого пузыря. Дети с исходно более выраженной депрессией активности этого фермента наиболее восприимчивы к терапии L-карнитином, что подтверждалось контрольными клинико-цитохимическими результатами. Максимально эффективно применение препарата в группе детей с исходно нормальным среднеэффективным объемом мочевого пузыря, а также у детей со сниженной емкостью мочевого пузыря при отсутствии энуреза в исходном симптомокомплексе расстройств мочеиспускания.

Гиперактивный мочевой пузырь - один из наиболее частых вариантов расстройств мочеиспускания в детской урологической практике. Клинически данное состояние характеризуется поллакиурией, императивными позывами и императивными недержаниями мочи различной степени выраженности. Уродинамически патология проявляется непроизвольными сокращениями детрузора в фазу заполнения [1-3].
Традиционно в лечении гиперактивного мочевого пузыря используются антимускариновые препараты, современный представитель которых оксибутинина гидрохлорид определен как "золотой" стандарт в лечении данного заболевания [1-3].
Однако всеми исследователями отмечен определенный процент (20-35) пациентов, резистентных к вышеуказанной терапии [1, 4-6]. Частота общеизвестных побочных эффектов антимускариновых препаратов достигает 28-61% [4, 7, 8], что в свою очередь является причиной отказа от лечения в 27-50% случаев [8, 9].Все вышеперечисленное, не отрицая достоинств м-холинолитиков, диктует необходимость поиска параллельных методов лечения данной патологии.
Согласно современным концепциям, в патогенезе гиперактивного мочевого пузыря значимая роль принадлежит реализации различных механизмов гипоксии детрузора и сопряженным нарушениям биоэнергетики [10-14]. Исходя из этого практические фармакотерапевтические исследования ведутся в направлении создания препаратов, влияющих на узловые звенья энергетического метаболизма.Необходимо принимать во внимание факт, что конечным этапом всех типов гипоксий является истощение клеточных запасов макроэргов и повреждение энергопреобразующих механизмов [15].
В свою очередь основополагающую роль в указанных процессах нарушений клеточного энергообмена играет митохондриальная недостаточность.Представляется перспективным использование в лечении гиперактивного мочевого пузыря препарата L-карнитина, корригирующего ключевые звенья митохондриального энергетического метаболизма.

Характеристика детей и методы исследования

Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 3 до 15 лет (средний возраст - 9,2 года) с гиперактивным мочевым пузырем, у которых были исключены неврологические заболевания, пороки развития спинного мозга и нижних отделов мочевого тракта как причины расстройств мочеиспускания.В клинической картине отмечались поллакиурия, императивные позывы, императивные недержания, упускания мочи во время дневного сна и энурез в различных сочетаниях.
Урологическая часть обследования включала общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, посев мочи, ультразвуковые исследования почек и мочевого пузыря с определением остаточной мочи, оценку расстройств мочеиспускания по квалиметрическим таблицам, ретроградную цистометрию. По показаниям проводились микционная цистография, экскреторная урография, уретроцистоскопия.
Критерием исключения являлось обострение микробно-воспалительного процесса органов мочевой системы на момент обследования.В настоящее время в качестве лабораторного маркера общего биоэнергетического статуса организма широко применяется цитохимическая оценка активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови [14, 16-19]. Сукцинатдегидрогеназа является важным ферментом цикла Кребса и одновременно входит в комплекс дыхательной цепи митохондрий, она осуществляет связь цикла трикарбоновых кислот и дыхательной системы цитохромов, перенося электроны от сукцината к цитохрому С [20]. В силу исключительной топологической связи активности сукцинатдегидрогеназы только с митохондриями этот фермент используется как их цитохимический маркер [21].
Цитозольный фермент лактатдегидрогеназа отражает интенсивность гликолиза.
Следовательно, применяемый цитохимический анализ выявляет степень дисфункции клеточного энергообмена.
Цитохимический анализ параметров активности указанных ферментов лимфоцитов периферической крови по методу А. Пирса (1957) в модификации Р.П. Нарциссова (1969) проводился у 27 детей в возрасте от 4 до 14 лет. Определялось процентное отклонение полученных значений от пограничных показателей возрастных нормативов ферментативной активности (Е.В. Тозлиян, 2003).
У 13 пациентов были проведены повторные цитохимические исследования после окончания лечения. Всем детям (41) проводили монотерапию 20% раствором L-карнитина (элькар) внутрь в рекомендованных дозировках 30-50 мг/кг в сутки сроком на 1 мес. Препарат, являясь природным веществом, участвует в процессах обмена веществ в качестве переносчика жирных кислот через клеточные мембраны из цитоплазмы в митохондрии, где эти кислоты подвергаются процессу β-окисления с образованием большого количества энергии (в форме АТФ).
Помимо этого L-карнитин влияет на интенсивность энергетического метаболизма, регулируя отношение ацил-коэнзим А/свободный коэнзим А внутри митохондрий, угнетает образование кетокислот и анаэробный гликолиз.Объективными клиническими критериями для оценки исходного статуса и наблюдения за динамикой расстройств мочеиспускания на фоне терапии были выбраны среднеэффективный объем мочевого пузыря и суммарный балл - результат балльной оценки качественных (императивные позыв и недержание, непроизвольное мочеиспускание во время дневного и ночного сна) и количественных (среднеэффективный объем мочевого пузыря, число мочеиспусканий в сутки, соотношение ночного и дневного диуреза) характеристик расстройств мочеиспускания. Среднеэффективный объем мочевого пузыря оценивался в соответствии с возрастными нормативными показателями ритма спонтанных мочеиспусканий у детей [13, 22-24].
Общая оценка эффективности терапии проводилась на основании рекомендаций, ратифицированных Комитетом стандартизации International Continence Society (1998).
Результаты терапии недержаний мочи и энуреза расценивались как полный ответ - при исчезновении более чем 90% эпизодов, частичный (улучшение) - при уменьшении числа эпизодов на 50-90% и отсутствие ответа (резистентность) - в случае уменьшения числа эпизодов менее чем на 50%.Результаты и обсуждениеИсходные клинические и цитохимические данныеПо результатам клинико-уродинамического обследования пациенты были разделены на две группы в зависимости от исходного среднеэффективного объема мочевого пузыря.
У детей 1-й группы среднеэффективный объем мочевого пузыря был ниже нормативных возрастных показателей, у детей 2-й группы он находился в пределах возрастных нормативных показателей. Характеристика пациентов представлена в таблице .
По соотношению полов в обеих группах преобладали мальчики (1,5:1 и 2,3:1 соответственно). Необходимо отметить, что в 1-й группе (сниженный среднеэффективный объем мочевого пузыря) степень выраженности расстройств мочеиспускания, объективным отражением которого является суммарный балл, была практически в 2 раза выше, чем во 2-й группе (нормативный среднеэффективный объем мочевого пузыря). Этот факт закономерен, так как сниженный среднеэффективный объем мочевого пузыря вносит существенный балльный вклад в суммарный показатель нарушений.Анализ исходных клинических проявлений выявил, что в целом у большинства детей (61 усл.%) имелось сочетание дневных расстройств мочеиспускания (поллакиурия, императивные позывы и недержания) с ночными (энурез). У остальных пациентов отмечались только дневные нарушения.

Проведенный сравнительный анализ исходного симптомокомплекса у обследованных детей определенных межгрупповых различий не выявил.
При проведении анализа исходных цитохимических параметров активности ферментов лимфоцитов периферической крови наиболее чувствительным показателем у детей с гиперактивным мочевым пузырем явилась активность фермента сукцинатдегидрогеназы. Ее уровень был изменен у 23 (86 усл.%) из 27 обследованных детей.
По исходной активности этого фермента дети были разделены на 3 подгруппы: у 19 (70 усл.%) пациентов отмечалось снижение активности сукцинатдегидрогеназы на 13±4%, у 4 (15 усл.%) - повышение на 5,5%, у 5 (15 усл.%) - уровень фермента был в пределах нормы.
Повышение активности лактатдегидрогеназы на 16,7±1% отмечалось только у 7 (25 усл.%) детей.При детальном анализе митохондриальных дисфункций однозначно доминирующим явился вариант снижения уровня сукцинатдегидрогеназы на фоне нормальной активности лактатдегидрогеназы у 16 из 28 детей, что отражало депрессию аэробного метаболизма без напряжения гликолиза.Также были выявлены другие типы дисфункций.
Сниженный уровень активности сукцинатдегидрогеназы на фоне повышенной активности лактатдегидрогеназы, свидетельствующий о депрессии аэробного метаболизма с напряжением гликолиза и истощении компенсаторных механизмов, отмечен у 3 больных. Компенсаторная активация ферментного статуса в виде повышения активности обоих ферментов наблюдалась у 3 детей.У 3 пациентов с клиническими признаками гиперактивного мочевого пузыря (суммарный балл расстройств мочеиспусканий 16-24) показатели ферментов были в пределах нормы.В группе детей с исходным снижением активности сукцинатдегидрогеназы отмечалась тенденция к более выраженной депрессии фермента на 13,1±2,6% у больных со сниженным среднеэффективным объемом мочевого пузыря по сравнению с пациентами с нормативым объемом (снижение на 12,7±2,5%). Различия статистически недостоверны.
Полученные результаты цитохимических исследований явились основанием для применения в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем L-карнитина, оказывающего регуляторное действие на основные звенья митохондриального энергетического метаболизма.Анализ эффективности терапии. Динамика клинических и цитохимических показателейАнализ клинической динамики после завершения курса монотерапии элькаром показал, что в целом большинство детей (66 усл.%) продемонстрировали частичный ответ; у 1/4 пациентов отмечена полная редукция симптомов; резистентными к терапии остались 10% детей. При этом все случаи резистентности наблюдались среди пациентов с исходно сниженным среднеэффективным объемом мочевого пузыря (1-я группа).
Все дети с нормальным среднеэфективным объемом мочевого пузыря (2-я группа) были чувствительны к лечению элькаром, при этом у 10 пациентов из 13 отмечен частичный ответ на терапию. Анализ динамики клинической симптоматики у наблюдавшихся детей и изменений функции мочевого пузыря на фоне фармакотерапии показал, что у детей 1-й группы (28) среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 72,1 мл до лечения до 108,3 мл (+50%) после лечения, выраженность расстройств мочеиспускания уменьшилась с 20,5 до 9,4 балла по квалиметрической таблице (-54%).
Полной нормализации резервуарной функции удалось добиться только у 9 из 28 детей. У 16 детей отмечалась частичная (у 13) или полная (у 3) положительная клиническая динамика, однако среднеэффективный объем не достигал нормативных возрастных показателей.У детей 2-й группы (13) среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился со 151 до 168,6 мл, тяжесть расстройств мочеиспускания уменьшилась с 11 до 5,5 баллов (-50%). У 4 (10 усл.%) детей из 41 на фоне редукции (у 3) или исчезновения (у 1) симптомов дневных расстройств мочеиспускания увеличились ночная продукция мочи и кратность энуреза. У 3 из них учащение энуреза произошло на фоне терапии элькаром, что потребовало отмены препарата в 1 случае, несмотря на положительную динамику со стороны дневных расстройств; у четвертого ребенка через 1 мес после завершения курса кратность энуреза уменьшилась по сравнению с исходной; у одной из девочек возникшее учащение эпизодов энуреза сохранялось в течение года, на протяжении которого продолжалось проведение терапии расстройств мочеиспускания по принятым схемам, в дальнейшем энурез исчез. У 1 ребенка резкое учащение кратности энуреза произошло сразу после отмены препарата (ретард-эффект), в дальнейшем частота энуреза также уменьшилась по сравнению с исходной. У детей 1-й группы эффективность терапии и динамика расстройств мочеиспускания оценивались в различных возрастных периодах (во 2-й группе данный анализ не проводился, учитывая ее возрастную гомогенность). Распределение детей по возрасту проводилось в соответствии с определенными физиологическими этапами становления способности мочевого пузыря к накоплению и удержанию мочи.Все дети до 5 лет (п=11) были чувствительны к проводимой терапии. Именно в этой возрастной группе отмечались максимальная динамика среднеэффективного объема (+60% от исходного) и более значительное снижение суммарного балла. Минимальная клиническая динамика (-33%) отмечалась в старшей возрастной группе (см. рисунок ).Был проведен детальный анализ ответа на терапию в зависимости от исходного симптомокомплекса расстройств мочеиспускания.
Сочетанными нарушениями мочеиспускания (дневными и ночными) страдали 25 (61 усл.%) детей. Под влиянием лечения параллельная редукция (полная или частичная) дневных и ночных симптомов отмечалась у 15 из них. В частности, исчезновение энуреза зафиксировано у 4 детей. Полный ответ демонстрировали 3 пациента. У 5 детей на фоне улучшения дневных расстройств динамики со стороны энуреза не отмечалось, а у 3 детей наблюдалось даже его учащение. Резистентными к терапии остались 2 детей. Расстройства мочеиспускания только в дневное время имели 16 (39 усл.%) детей. Ответ на терапию отмечен во всех случаях: у 7 детей - полный, у 9 - частичный.
При проведении контрольных цитохимических исследований после курса терапии у детей с исходным снижением активности сукцинатдегидрогеназы (у 9) наблюдалось достоверное (p<0,05) ее повышение с 15,03±1,34 до 19,65±1,65 усл. ед. (норма 18-23 усл. ед.) у детей 5-12 лет и с 15,77±1,6 до 17,77±3,39 усл. ед. (норма 18,5-21,5 усл. ед.) у пациентов 13-15 лет. В целом в указанной группе уровень активности фермента, исходно сниженный на 15,9% по сравнению с нормативными показателями, на фоне терапии достоверно (p<0,05) повысился, оставаясь, однако, ниже нормы на 3,6%. Активность сукцинатдегидрогеназы нормализовалась у 6 пациентов, увеличилась - у 2, не изменилась - у 1. Одновременно у этих больных наблюдалось повышение активности лактатдегидрогеназы с 13,42±1,46 до 17,54±2,63 усл. ед. (норма 10-17 усл. ед.). У 4 детей параллельно с нормализацией активности сукцинатдегидрогеназы прослеживалось увеличение уровня (с 14,42±1,39 до 20,15±1,07 усл. ед.) изначально неизмененной лактатдегидрогеназы выше нормативных показателей. Вероятно, увеличение активности лактатдегидрогеназы, отмеченное во всех наблюдениях после окончания терапии, объясняется более выраженной компенсаторной лабильностью гликолиза по сравнению с процессами, происходящими непосредственно в митохондриях.У 7 детей динамика ферментативного статуса коррелировала с клинической динамикой; у 2 больных, несмотря на нормализацию цитохимических показателей, клинического улучшения не наблюдалось. У 4 детей с исходно нормальным уровнем активности сукцинатдегидрогеназы на фоне терапии отмечались разнонаправленные ее изменения: превышение нормы (у 1), ниже нормы (у 2), без изменений (у 1); у всех пациентов наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы в пределах нормативных показателей (с 15,53±1,98 до 13,96±2,13 усл. ед). Клинико-цитохимических коррелятивных связей не выявлено.Сравнительный клинико-цитохимический анализ исходной ферментативной активности и последующего ответа на терапию выявил высокие коррелятивные связи между степенью снижения первоначального уровня активности сукцинатдегидрогеназы и динамикой восстановления резервуарной функции мочевого пузыря (r=0,78) у детей 1-й группы (сниженный среднеэффективный объем пузыря) и динамикой расстройств мочеиспускания (r=0,94) у пациентов 2-й группы (нормальный среднеэффективный объем пузыря).Выводы1. У большинства детей с гиперактивным мочевым пузырем имеют место нарушения клеточного энергообмена. Самым распространенным типом митохондриальной дисфункции у детей с данной патологией (2/3 случаев) является депрессия аэробного метаболизма без напряжения гликолиза.

2. Выявленные митохондриальные нарушения, отражая фоновый статус полисистемной митохондриальной дисфункции, оказывают заметное влияние на формирование, клинические проявления, а также динамику расстройств мочеиспускания.
Отмечается обратная зависимость между степенью снижения активности сукцинатдегидрогеназы и резервуарной функцией мочевого пузыря. 3. Основываясь на полученных клинико-цитохимических результатах, можно говорить об эффективности лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем препаратом L-карнитина в режиме монотерапии. Больные с исходно более выраженной депрессией активности сукцинатдегидрогеназы наиболее восприимчивы к терапии L-карнитином. Максимально эффективно применение препарата в группе детей с исходно нормальным среднеэффективным объемом мочевого пузыря, а также у детей со сниженной емкостью мочевого пузыря при отсутствии энуреза в исходном симптомокомплексе расстройств мочеиспускания.
Максимальная инволюция симптомов отмечается у детей до 5 лет. У пациентов старше 12 лет динамика показателей расстройств мочеиспускания на фоне лечения менее выражена.

Литература1. Curran M.J., Kaefer M., Peters C. et al. The overactive bladder in childhood: long-term results with conservative management. J Urol 2000; 163: 574.2. van Gool J., Bloom D., Butler R. Definition and terminology. Third course of paediatric urodynamics. ESPU. Utrecht 2001; 7-11.3. Wyndaele J.J. The overactive bladder. Br J Urol 2001; 88: 135-140.4. Appell R.A., Abrams P., Drutz H.P. et al. Treatment of overactive bladder: long-term tolerability and efficacy of tolterodine. World J Urol 2001; 19: 2: 141-147.5. Greenfield S.P. Editorial: The overactive bladder in childhood. J Urol 2000; 163: 578.6. Munding M., Wessells H., Thornberry B., Riden D. Use of tolterodine in children with dysfunctional voiding: an initial report. J Urol 2001; 165: 926-928.7. Hjalmas K., Hellstrom A.-L., Mogren K. et al. The overactive bladder in children: a potential future indication for tolterodine. Br J Urol 2001; 87: 569.8. Лопаткин Н.А., Толстова С.С. Императивное недержание мочи. Пленум Правления Российского общества урологов. Ярославль 2001; 5-18.9. Madersbacher S. A placebo-controlled, multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybutynin in patients with urgency and urge incontinence. Br J Urol 1999; 84: 646.10. Fry C.H., Wu C. The cellular basis of bladder unstability. Br J Urol 1998; 81: 1-8.11. Вишневский Е.Л., Джерибальди О.А., Печикина Л.А. Состояние кровоснабжения незаторможенного мочевого пузыря у детей. Cъезд педиатров-нефрологов России, 2-й. М 2000; 147-148.12. Вишневский Е.Л., Пугачев А.Г. Недержание мочи у детей. Пленум Правления Российского общества урологов. Ярославль 2001; 179-183.13. Джавад-Заде М.Д., Державин В.М., Вишневский Е.Л. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. M: АМН СССР 1989. 14. Тозлиян Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития: Дис. ... канд. мед. наук. М 2003; 195.15. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. М 2000; 80-83. 16. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Митохондриальная недостаточность у детей. Арх патол 1997; 59: 5: 3-6.17. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Всероссийская конференция «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)», 1-я: Материалы. М 1999; 28-30.18. Нарциссов Р.П. Цитохимия ферментов лейкоцитов в педиатрии: Дис. ... д-ра мед. наук. М 1970; 378.19. Нарциссов Р.П., Петричук С.В., Шищенко С.В. и др. Цитохимическая диагностика митохондриальной патологии. Всероссийская конференция «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)», 1-я: Материалы. М 1999; 39-40.20. Виноградов А.Д. Сукцинатдегидрогеназа. Успехи биол химии 1985; 26: 64-82.21. Gonzales-Flecha B., Boveris A. Mitochondrial sites of hydrogen peroxide production in reperfused rat kidney cortex. Biochim Biophys Acta 1995; 1243: 3: 361-366.22. Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Клиническая оценка расстройств мочеиспускания у детей. М 2001; 22-34, 48-52.23. Koff S.A. Estimating bladder capacity in children. Urol 1983; 21: 248-251.24. Wolffenbutel K. Norval values. Third course of paediatric urodynamics. Utrecht 2001; 29-34.
Поступила 26.10.03

Отредактировано Nata (21-07-2010 04:03:06)